Afrika

Natur (2023)Diesen Artikel zitieren

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HIV-1 bleibt eine globale Gesundheitskrise1 und unterstreicht die Notwendigkeit, neue Angriffspunkte für Therapien zu identifizieren. Angesichts der unverhältnismäßigen HIV-1-Belastung und der ausgeprägten Vielfalt des menschlichen Genoms in Afrika2 haben wir hier die genetischen Determinanten der Kontrolle der Soll-Viruslast bei 3.879 Menschen afrikanischer Abstammung, die mit HIV-1 leben und an der internationalen Zusammenarbeit zur Genomik von teilnehmen, untersucht HIV3. Wir identifizieren ein zuvor unbeschriebenes Assoziationssignal auf Chromosom 1, bei dem die Peak-Variante mit einer etwa 0,3 log10-transformierten Kopien pro ml niedrigerer Soll-Viruslast pro Minor-Allel-Kopie assoziiert und spezifisch für Populationen afrikanischer Abstammung ist. Die oberste assoziierte Variante ist intergenisch und liegt zwischen einer langen intergenen nicht-kodierenden RNA (LINC00624) und dem kodierenden Gen CHD1L, das eine Helikase kodiert, die an der DNA-Reparatur beteiligt ist4. Infektionstests in von iPS-Zellen abgeleiteten Makrophagen und anderen immortalisierten Zelllinien zeigten eine erhöhte HIV-1-Replikation in CHD1L-Knockdown- und CHD1L-Knockout-Zellen. Wir liefern Belege aus populationsgenetischen Studien, dass eine afrikaspezifische genetische Variation in der Nähe von CHD1L mit der HIV-Replikation in vivo zusammenhängt. Obwohl experimentelle Studien darauf hindeuten, dass CHD1L die HIV-Infektion in einigen Zelltypen in vitro begrenzen kann, sind weitere Untersuchungen erforderlich, um die Mechanismen zu verstehen, die unseren Beobachtungen zugrunde liegen, einschließlich möglicher indirekter Auswirkungen von CHD1L auf die HIV-Ausbreitung in vivo, die unsere zellbasierten Tests nicht können rekapitulieren.

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Der Zugriff auf Genotypisierungsdaten auf individueller Ebene ist auf Forscher von Institutionen beschränkt, die der International Collaboration for the Genomics of HIV (ICGH) beitreten, indem sie die ICGH-Kooperationsvereinbarung unterzeichnen, die auf Anfrage erhältlich ist ([email protected]). Aufgrund der hohen Sensibilität der HIV-Diagnose aller Studienteilnehmer wurde das mit einer möglichen Neuidentifizierung verbundene Risiko von den IRBs als sehr hoch eingeschätzt, was einen breiteren Austausch von Daten auf individueller Ebene verhinderte. Die zusammenfassenden GWAS-Statistiken sind im NHGRI-EBI-Katalog für humangenomweite Assoziationsstudien (https://www.ebi.ac.uk/gwas/home) unter der Zugangsnummer GCST90269914 hinterlegt. RNA-seq-Daten sind bei NCBI (PRJEB18581) verfügbar und die eQTL-Ergebnisse sind bei GitHub (https://github.com/smontgomlab/AFGR) verfügbar.

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Referenzen herunterladen

Wir danken SZ Shapiro und S. Carrington-Lawrence. Diese Forschung wurde vom Cambridge NIHR BRC Cell Phenotyping Hub unterstützt; Finanzierung der EPFL School of Life Sciences; Zuschuss des Medical Research Council UK MR/N02043/X; National Institute for Health Research, Großbritannien (Cambridge Biomedical Research Centre), Cambridge Clinical Academic Reserve; Schweizerischer Nationalfonds (SNF 310030L_197721); Sanger Core Grant (WT206194); und H3ABioNet, unterstützt vom National Institutes of Health Common Fund unter der Fördernummer U24HG006941. Die Zuschüsse und Verträge der National Institutes of Health zur Unterstützung dieser Arbeit sind U01 HL146240, U01 HL146201, U01 HL146208, U01 HL146333, P30 AI117943, R01 AI165236 und U54 AI170792. Diese Studie wurde teilweise vom PRIN-Projekt 2017TYTWZ3 des italienischen Universitätsministeriums und vom italienischen Gesundheitsministerium RF-2019-12369226 unterstützt. GPJMM erhielt ein persönliches 80:20-Forschungsstipendium vom Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi I Sunyer (IDIBAPS). , Barcelona, ​​Spanien, im Zeitraum 2017–2023. Diese Studie wurde teilweise im Rahmen des SHCS finanziert, unterstützt durch den Schweizerischen Nationalfonds (Förderungsnr. 201369), durch SHCS-Projektnr. 841 und von der SHCS-Forschungsstiftung. Die Daten werden von den fünf Schweizer Universitätskliniken, zwei Kantonsspitälern, 15 angeschlossenen Krankenhäusern und 36 Privatärzten erhoben (aufgelistet unter http://www.shcs.ch/180-health-care-providers). Dieses Projekt wurde teilweise mit Bundesmitteln des Frederick National Laboratory for Cancer Research im Rahmen der Vertragsnummer finanziert. 75N91019D00024 und vom Intramural Research Program des NIH, Frederick National Lab, Center for Cancer Research. Der Inhalt dieser Veröffentlichung spiegelt nicht unbedingt die Ansichten oder Richtlinien des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste wider, und die Erwähnung von Handelsnamen, kommerziellen Produkten oder Organisationen impliziert auch keine Billigung durch die US-Regierung. JFH erhielt eine Auszeichnung des Gilead Sciences Research Scholars Program in HIV. HGs Stipendium stammt vom Sidney Sussex College, Cambridge. SF wird vom Wellcome Trust unterstützt (Fördernummer 220740/Z/20/Z)

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Paul J. McLaren, Immacolata Porreca, Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Subhankar Mukhopadhyay, Emre Karakoc

Diese Autoren haben diese Arbeit gemeinsam betreut: Gordon Dougan, Andrew ML Lever, Deepti Gurdasani, Harriet Groom, Manjinder S. Sandhu, Jacques Fellay

Abteilung für sexuell übertragbare und durch Blut übertragene Infektionen am JC Wilt Infectious Diseases Research Centre, National Microbiology Laboratory Branch, Public Health Agency of Canada, Winnipeg, Manitoba, Kanada

Paul J. McLaren, Riley H. Tough und Jeffrey F. Tuff

Abteilung für medizinische Mikrobiologie und Infektionskrankheiten, University of Manitoba, Winnipeg, Manitoba, Kanada

Paul J. McLaren, Riley H. Tough, Ma Luo und Francis A. Plummer

Wellcome Trust Sanger Institute, Hinxton, Großbritannien

Immacolata Porreca, Emre Karakoc, Cristina Pomilla, Tommy Carstensen, Tarryn Porter, Andrew Bassett und Gordon Dougan

Medizinische Fakultät, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Gennaro Iaconis, Hoi Ping Mok, Tommy Carstensen, Isobel Jarvis, Gordon Dougan, Andrew ML Lever und Harriet Groom

Peter Gorer Abteilung für Immunbiologie, School of Immunology and Microbial Sciences, King's College London, London, Großbritannien

Subhankar Mukhopadhyay & Cher S. Kiar

Institut für Mikrobiologie, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Sara Cristinelli & Angela Ciuffi

Global Health Institute, School of Life Sciences, École Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Schweiz

István Bartha, Christian W. Thorball und Jacques Fellay

Schweizerisches Institut für Bioinformatik, Lausanne, Schweiz

Steven Bartha, Christian W. Thorball, Paolo Angelino und Jacques Fellay

Precision Medicine Unit, Biomedical Data Science Center, Universitätsklinikum Lausanne (CHUV) und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Christian W. Thorball & Jacques Fellay

Die African Computational Genomics (TACG) Research Group, MRC/UVRI und LSHTM Uganda Research Unit, Entebbe, Uganda

Segun Fatumo

Abteilung für Epidemiologie nichtübertragbarer Krankheiten, Fakultät für Epidemiologie und Bevölkerungsgesundheit, London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien

Segun Fatumo

Das Jackson Laboratory for Genomic Medicine, Farmington, CT, USA

William C. Skarnes

Abteilung für Pathologie, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Marianne K. DeGorter, Mohana Prasad Sathya Moorthy und Stephen B. Montgomery

Abteilung für Genetik, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA, USA

Mohana Prasad Sathya Moorthy und Stephen B. Montgomery

Abteilung für Infektionskrankheiten, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, IL, USA

Eun-Young Kim, Miriam Walter, Lacy M. Simons, Kireem Nam, Judd F. Hultquist und Steven M. Wolinsky

Basic Science Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA

Arman Bashirova und Mary Carrington

Labor für integrative Krebsimmunologie, Zentrum für Krebsforschung, National Cancer Institute, Bethesda, MD, USA

Arman Bashirova und Mary Carrington

Bridge HIV, Gesundheitsministerium von San Francisco, San Francisco, Kalifornien, USA

Susan Buchbinder

Ragon Institute of MGH, MIT und Harvard, Boston, MA, USA

Mary Carrington und Bruce D. Walker

Abteilung für medizinische und chirurgische Wissenschaften für Kinder und Erwachsene, Universität Modena und Reggio Emilia, Modena, Italien

Andrea Cossarizza

Universitätsabteilung für Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Siena, Siena, Italien

Andrea De Luca

Abteilung für medizinische Biotechnologien, Universität Siena, Siena, Italien

Andrea De Luca

Programm für Epidemiologie und Biostatistik, Abteilung für Krebsepidemiologie und Genetik, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

James J. Goedert

Institut für Genommedizin, Columbia University, New York, NY, USA

David B. Goldstein

Medizinische Fakultät, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA

David W. Haas & Simon Mallal

Abteilung für globale Gesundheit, University of Washington, Seattle, WA, USA

Joshua T. Herbeck

GenOmics and Translational Research Center und Fellow Program, RTI International, Research Triangle Park, NC, USA

Eric O. Johnson

Medical Research Council/Uganda Virus Research Institute und London School of Hygiene and Tropical Medicine, Uganda Research Unit, Entebbe, Uganda

Pontiano Calebu

London School of Hygiene and Tropical Medicine, London, Großbritannien

Pontiano Calebu

Zentrum für Familiengesundheitsforschung – Sambia, Lusaka, Sambia

William Killer

Abteilung für Epidemiologie, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA

Gregory D. Kirk

Abteilung für experimentelle Immunologie, Amsterdam UMC, Universität Amsterdam, Amsterdam, Niederlande

Neeltje A. Kootstra

Community Health Research Division, RTI International, Berkeley, CA, USA

Alex H. Kral

Universität Paris Saclay, Inserm UMR1184, CEA, Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich

Olivier Lambotte

APHP, Abteilung für klinische Immunologie, Bicêtre-Krankenhaus, Le Kremlin-Bicêtre, Frankreich

Olivier Lambotte

Labor für Impfstoffe und Therapeutika, medizinische und wissenschaftliche Angelegenheiten, Zweigstelle des National Microbiology Laboratory, Public Health Agency of Canada, Winnipeg, Manitoba, Kanada

Ma Luo

Institut für Immunologie und Infektionskrankheiten, Murdoch University, Perth, Westaustralien, Australien

Simon Mallal

Universität Vic – Zentrale Universität von Katalonien, Vic, Spanien

Javier Martinez-Picado

IrsiCaixa AIDS-Forschungsinstitut, Badalona, ​​​​Spanien

Javier Martinez-Picado

Katalanische Institution für Forschung und fortgeschrittene Studien, Barcelona, ​​Spanien

Javier Martinez-Picado

CIBERINFEC, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Spanien

Javier Martinez-Picado und José M. Miro

INSERM U1018, Universität Paris-Saclay, Le Kremlin Bicêtre, Frankreich

Laurence Meyer

AP-HP, Bicêtre-Krankenhaus, Abteilung für Epidemiologie, Le Kremlin Bicêtre, Frankreich

Laurence Meyer

Dienst für Infektionskrankheiten, Krankenhausklinik – Institut für biomedizinische Forschung August Pi I Sunyer (IDIBAPS), Universität Barcelona, ​​​​Barcelona, ​​​​Spanien

José M. Miro

National Health Laboratory Service, Südafrika und University of KwaZulu-Natal, Durban, Südafrika

Sagt Moodley

Abteilung für Diabetes und Endokrinologie, School of Clinical Medicine, University of KwaZulu-Natal, Durban, Südafrika

Ayesha A. Motala & Fraser Pirie

Abteilung für Mikrobiologie, University of Washington, Seattle, WA, USA

James I. Mullins

Abteilung für Infektionskrankheiten, Universitätsklinikum Kopenhagen, Rigshospitalet, Kopenhagen, Dänemark

Niels Obel

Abteilung für Immunologie, Transplantation und Infektionskrankheiten, Wissenschaftliches Institut San Raffaele, Mailand, Italien

Guido Poli

Medizinische Fakultät, Universität Vita-Salute San Raffaele, Mailand, Italien

Guido Poli

Internationale AIDS-Impfstoffinitiative, New York, NY, USA

Matthew A. Price

Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik, University of California, San Francisco, CA, USA

Matthew A. Price

Abteilung für Infektionskrankheiten, Inselspital, Universitätsspital Bern, Universität Bern, Bern, Schweiz

Andri Rauch

Immunologisches Labor, Robert Debré Paris Hospital, Paris, Frankreich

Ioannis Theodorou

Institut für Medizinische Virologie, Universität Zürich, Zürich, Schweiz

Alexandra Trkola

Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, USA

Bruce D. Walker

Labor für Grundlagenforschung, Abteilung Molekulargenetische Epidemiologie, Frederick National Laboratory for Cancer Research und Cancer Innovative Laboratory, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, Frederick, MD, USA

Cheryl A. Winkler

Labor für Genomik, Bioinformatik und Molekularchemie, EA7528, Nationales Konservatorium für Kunst und Handwerk, HESAM-Universität, Paris, Frankreich

Jean-François Zagury

Medizinische Fakultät, National University of Singapore, Singapur, Singapur

Andrew ML Hebel

Queen Mary University of London, London, Großbritannien

Deepti Gurdasani

Kirby Institute, University of New South Wales, Sydney, New South Wales, Australien

Deepti Gurdasani

Abteilung für Epidemiologie und Biostatistik, School of Public Health, Imperial College London, London, Großbritannien

Manjinder S. Sandhu

MRC Centre for Environment and Health, School of Public Health, Imperial College London, London, Großbritannien

Manjinder S. Sandhu

Omnigen Biodata, Cambridge, Großbritannien

Manjinder S. Sandhu

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Konzeptualisierung: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, SBM, SMW, GD, AMLL, DG, HG, MSS und JF Datenkuration: PJM, IP, GI, EK, IB, CWT, MKD, MPSM und HG Durchgeführte Experimente: IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, CSK, A. Ciuffi, GI, SC, EK, LMS, JFH und HG Datenanalyse: PJM, IP, GI, HPM, S. Mukhopadhyay, EK, IB, A. Ciuffi, CWT, RHT, SC, PA, TC, SF, TP, IJ, WCS, A. Bassett, MKD, MPSM, JFT, EK, JFH, SBM, HG und DG Verwaltung: IP, CP, DG, MSS und JF Bereitstellung von Ressourcen: MW, LMS, A. Bashirova, SB, MC, A. Cossarizza, ADL, JJG, DBG, WK, GDK, NAK, AHK, OL, ML, S. Mallal, JM-P., LM , JMM, PM, AAM, JIM, NO, FP, FAP, GP, MAP, AR, IT, AT, BDW, CAW, SMW und J.-FZ Schreiben: PJM, IP, EK, DG, HG, MSS und JF Alle Autoren haben das Manuskript redigiert.

Korrespondenz mit Paul J. McLaren, Manjinder S. Sandhu oder Jacques Fellay.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Nature dankt Luke Jostins-Dean, Nico Lachmann, Lluis Quintana-Murci und den anderen, anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit.

a: Genomweite Assoziationsergebnisse zum Einfluss häufiger Polymorphismen auf HIV-1 spVL in der Entdeckungsgruppe von 2.682 Personen afrikanischer Abstammung. Genetische Varianten (gelbe/braune Rauten) werden nach Chromosomenposition (GRCh37, x-Achse) und statistischer Signifikanz (y-Achse) aufgetragen. Die gestrichelte Linie zeigt die Screening-Schwelle für die Signifikanz an (P < 5 × 10−8). Varianten in zwei Genomregionen, der HLA-Region auf Chromosom 6 und einem neuen Chromosom 1-Locus, sind signifikant mit spVL assoziiert. Die am höchsten assoziierte Variante pro Region wird über dem Assoziationspeak aufgeführt. b: Assoziationsergebnisse in der neu identifizierten Chromosom-1-Region in der Entdeckungsstichprobe von 2.682 Personen afrikanischer Abstammung. Varianten (Boxen und Raute) werden nach Position (GRCh37) und –log10(P) dargestellt. Die oberste zugehörige Variante, rs73001655 (P = 3,2 × 10−8), wird durch die rote Raute dargestellt. Die Assoziation wurde pro Gruppe mithilfe einer linearen Regression berechnet und gruppenübergreifend metaanalysiert. Zusätzliche Varianten werden durch ihre Korrelation zu rs73001655 eingefärbt, die aus der afrikanischen Teilmenge der Referenzphase 3 des 1000 Genomes Project berechnet wurde. Pfeile unter der gestrichelten Linie zeigen den Ort und die Richtung der Transkription proteinkodierender Gene (grün) und nichtkodierender RNA (blau) an.

Genetische Varianten (gelb/braune Dreiecke) werden nach Chromosomenposition (GRCh37, x-Achse) und statistischer Signifikanz (–log10(P), y-Achse) aufgetragen. Die gestrichelte Linie gibt den Schwellenwert für die genomweite Signifikanz in Proben mit afrikanischer Abstammung an (P < 5 × 10−9). Varianten in zwei Regionen sind signifikant mit spVL assoziiert. Die am höchsten assoziierte Variante pro Region wird über dem Assoziationspeak aufgeführt.

a: Western Blot für CHD1L zeigt reduzierte (E5) und ablatierte (F1, F5, E1, H4) CHD1L-Expression, was mit den jeweiligen Genotypen übereinstimmt. Als Belastungskontrolle werden die GAPDH-Werte angezeigt. b,c, Der Prozentsatz an GFP-positiven Zellen (b) und lebensfähigen Zellen (c) in CHD1L-Knockout-Klonen wurde durch Durchflusszytometrie 48 Stunden nach der Infektion mit unterschiedlichen Konzentrationen von NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G bewertet ( 0-300 ng p24). d: Der Prozentsatz GFP-positiver Zellen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten (24, 36, 48 Stunden) nach der Transduktion mit 300 ng p24 NL4-3-deltaEnv-GFP/VSV-G-Virus bewertet.

a, Experimentelles Design. THP-1 wurde mit lentiviralen Partikeln transduziert, die entweder CHD1L IRES mcherry (CHD1L) oder mCherry allein als Kontrolle (CTR) kodierten oder unbehandelt blieben (NT). Erfolgreich transduzierte Zellen wurden durch FACS sortiert. Die resultierenden sortierten Monozytenpopulationen wurden 48 Stunden lang in Gegenwart von 25 nM PMA in Makrophagen differenziert und konnten sich weitere 24 Stunden lang erholen. Differenzierte Zelllinien wurden mit dem einrundigen amphotropen HIVeGFP/VSV.G-Virus infiziert. b: Western Blot, der die Überexpression von CHD1L in THP-1-Zellen bestätigt, die mit dem für CHD1L kodierenden Vektor transduziert wurden. c: Extrazelluläres p24 wurde durch ELISA am Tag 3 nach der Infektion gemessen (n = 4). Die Ergebnisse werden auf die NT-Probe am Tag 3 normiert, Mittel- und Einzelwerte von mindestens zwei Experimenten in dreifacher Ausfertigung werden aufgetragen. Mehrfachvergleich Eine einfache ANOVA zeigte statistische Signifikanz zwischen CTR- und CHD1L-überexprimierenden Zellen (p < 0,005).

a, Experimentelles Design: Der pseudotypisierte VSV-G-HIV-1-Vektor wurde zur Infektion von iPSDMs verwendet. Die Virusaktivität wurde anhand der GFP-Expression mittels Durchflusszytometrieanalyse bewertet. b,c, Gating-Strategie für nicht infizierte (b) und infizierte (c) WT-Zellen eines einzelnen Experiments. Lebende Zellen wurden durch Lichtstreuung unter Ausschluss von Trümmern (linke Felder) und tote Zellen durch DRAQ-7-Färbung (mittlere Felder) selektiert. Um Autofluoreszenz zu umgehen, wurde die GFP-Positivität durch FL1/FL2-Vergleich kontrolliert (rechte Tafel). d,e, Rohe Infektionsdaten für WT- und CHD1L-Knockout-iPSDMs. Die Daten beziehen sich auf Abb. 4c und d des Haupttextes. Daten aus einzelnen Vertiefungen jedes Experiments werden als Rohprozentsatz GFP-positiver Zellen angegeben. *, ** und *** stellen statistisch signifikante Unterschiede (p ≤ 0,05, 0,01 bzw. 0,001) zwischen WT- und mutierten Klonen unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests dar. #, ## stellen statistisch signifikante Unterschiede (p ≤ 0,05 bzw. 0,01) zwischen dem CHD1L+/− A12-Klon und den CHD1L−/− C12- und C11-Klonen unter Verwendung des Wilcoxon-Matched-Pairs-Signed-Rank-Tests dar.

Die Freisetzung viraler Gag-Partikel wurde durch einen p24-ELISA-Assay an den Kulturüberständen zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Transduktion gemessen. Die drei Diagramme zeigen unabhängige biologische Replikate. A12-Zellen waren nicht zu allen Zeitpunkten verfügbar. Die Daten werden als Durchschnitt und Standardabweichung doppelter p24-ELISA-Messwerte angegeben. In jedem unabhängigen Replikat unterschied sich C12 signifikant von WT, bestimmt durch ANOVA mit wiederholten Messungen (1: F (6, 12) = 188,8, P < 0,0001, 2: F (5, 10) = 503,6, P < 0,0001, 3: F (5, 10) = 81,58, P < 0,0001).

Rohe p24-Überstandswerte entsprechend Abb. 4h im Haupttext.

a: CHD1L wurde in primären MDMs durch 3 von 5 crRNP-Konstrukten und einen kombinierten Multiplex-Pool effizient ausgeschaltet. b: Der Prozentsatz der infizierten Zellen 4 Tage nach der Exposition, gemessen mittels Durchflusszytometrie, zeigte einen Anstieg in drei der vier CHD1L-Knockout-Pools im Vergleich zur Nicht-Targeting-Kontrolle, diese Unterschiede waren jedoch statistisch nicht signifikant. c,d, p24-Spiegel in den Kulturüberständen, gemessen durch ELISA, waren in CHD1L-Knockout-Zellpools 2 Tage nach der Infektion niedriger (c), erholten sich jedoch 4 Tage nach der Infektion auf das Niveau der nicht zielgerichteten Kontrolle (d). .

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Nachdrucke und Genehmigungen

McLaren, PJ, Porreca, I., Iaconis, G. et al. Afrikaspezifische menschliche genetische Variation in der Nähe von CHD1L steht im Zusammenhang mit der HIV-1-Belastung. Natur (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4

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Eingegangen: 28. November 2018

Angenommen: 26. Juni 2023

Veröffentlicht: 02. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-023-06370-4

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